《科學》重磅：開天辟地！人類首次可控DNA復制速度殺死癌細胞！
DNA復制 導讀 在漫長的時間里，我們認識到了遺傳性狀的存在，但其后我們摸索卻始終不得門徑。然而一旦我們推開基因的大門，發(fā)現(xiàn)了DNA，人類在生物技術(shù)的發(fā)展一躍而起。而在近日，有一項極具歷史意義的文章刊登在《Science》上：人類開啟了掌握控制DNA復制速度的鑰匙 ，并且用這把鑰匙，殺死了癌細胞！ 人體是最精密的儀器，一個小小的細胞生老病死的過程就有著無數(shù)奧秘，控制細胞的DNA更可以說是精密至極。 但是對于DNA復制的速度到底如何調(diào)控，在此之前我們的認知依舊不完善：DNA復制速度到底如何和原料的生產(chǎn)相契合呢？ 來自丹麥哥本哈根大學的研究人員于11月10日發(fā)表在《科學》雜志上的文章揭秘了答案。這篇名為“Redox-sensitive alteration of replisome architecturesafeguards genome integrity”的文章揭示了人體DNA復制過程中，可以減緩DNA復制速度的關(guān)鍵蛋白。
這是人類第一次從這個視角出發(fā)，發(fā)現(xiàn)并殺死癌細胞。在我們正式剖析這篇文章前，我們需要了解一個機制：復制叉動力學響應(yīng)代謝途徑的細胞學機制。 01 什么是復制叉
復制叉（replication fork）是DNA復制時在DNA鏈上通過解旋、解鏈和SSB蛋白的結(jié)合等過程形成的Y字型結(jié)構(gòu)。在復制叉處作為模板的雙鏈DNA解旋，同時合成新的DNA鏈。
細胞對于DNA復制速度的調(diào)控也大多發(fā)生在復制叉上。細胞通過調(diào)節(jié)DNA的復制速度來保障其基因組的穩(wěn)定性，從而適應(yīng)細胞內(nèi)不斷波動的代謝。
在這項最新的研究中，哥本哈根大學的科學家通過大量實驗闡明了DNA復制時的復制叉動力機制與核苷酸原料合成之間的具體機制。
復制叉
DNA復制需要四種核苷酸元件作為原料，這些原料由核糖核苷酸還原酶(RNR)催化產(chǎn)生。
那么就有了一個疑問：RNR催化合成核苷酸元件的速度到底是怎樣與DNA的復制速度相吻合的呢？
這項最新研究揭秘了核苷酸合成與DNA復制之間的具體關(guān)系。
02
研究人員發(fā)現(xiàn)，當RNR催化合成的核苷酸減少時，DNA的復制速度也會相應(yīng)降低。
如果核苷酸產(chǎn)量降低，細胞內(nèi)由活性氧（ROS）水平就會發(fā)生相應(yīng)上調(diào)，ROS水平上調(diào)則會促使DNA復制的加速器氧化物氧還蛋白2（PRDX2）從復制復合體中解離，從而減緩DNA復制的速度。
在研究這一現(xiàn)象的過程中研究人員首先發(fā)現(xiàn)一種稱為TIMELESS的分子會隨DNA復制速度的降低而表達下調(diào)。
在發(fā)現(xiàn)了這個現(xiàn)象之后，研究人員便開始尋找導致TIMELESS表達下調(diào)的原因。在經(jīng)過一番探索之后，研究人員最終發(fā)現(xiàn)細胞中的ROS濃度上升會促使TIMELESS分子的表達下調(diào)，降低DNA的復制速度。
這下子研究人員就很興奮了，這可是個大新聞！但是科學家們沒有停下腳步，ROS和TIMELESS之間到底是靠什么關(guān)聯(lián)起來的呢？
在經(jīng)過不懈的努力之后，研究人員發(fā)現(xiàn)了終極的BOSS：PRDX2蛋白！這種蛋白可以識別ROS發(fā)出的信號從而來釋放TIMELESS，以此來降低DNA的復制效率！
說到這兒，你就應(yīng)該很清楚三者的關(guān)系了，而下面的一張圖也可以很好的告訴你三者之間的關(guān)系：
核糖核苷酸還原酶（RNR）的表達下調(diào)會提高過氧化物氧還蛋白2（PRDX2）檢測到的活性氧（ROS）。在寡聚狀態(tài)下， PRDX2與DNA復制體結(jié)合形成ROS傳感器，當與低水平的ROS接觸時，其結(jié)合位于復制叉的復制加速器TIMELESS。由RNR衰減而產(chǎn)生的ROS水平升高會破壞寡聚PRDX2的較小亞基，使其與染色質(zhì)解離并迫使TIMELESS從復制體中移出。這一過程則立即減緩了復制叉的運動速度，從而緩解了DNA的復制速度。
到這里，我們就掌握了那把可以控制DNA復制速度的鑰匙，這不同于我們控制原料、酶、溫度來進行控制DNA的復制速度，這是可以在人體內(nèi)進行的可控DNA復制速度。這也意味著，他可以被用來作為多重基因疾病的另一扇大門！
不信？來看看研究者的另一個實驗吧。
03 擾亂進程，殺死癌細胞！
在我們的生命周期之中，往往有很多不受控制的細胞，他們成了人類的噩夢，他們不停地分裂繁殖以至于人體的平衡被打破，他們就是癌細胞。
癌細胞會不停的分裂，與之相對應(yīng)的，癌細胞的DNA也在不停地復制。DNA復制是一個很復雜的過程，對于癌細胞來說，他們也需要保持自身DNA的完整性，但是突變的基因使得復制的過程要比正常的細胞DNA復制要慢得多。如果我們使癌細胞的DNA復制的過程有小步走變成快步跑呢？
在實驗中，研究人員發(fā)現(xiàn)，阻斷TIMELESS的產(chǎn)生可以使得基因組變得不穩(wěn)定起來。
在對癌細胞的研究中，科研人員發(fā)現(xiàn)PRDX2蛋白是一種重要的調(diào)節(jié)因素。如果截斷了ROS傳遞的化學信號，細胞的復制過程將不能減慢，而這則會導致癌細胞的死亡。
04 這個研究的意義何在
我們可以控制DNA的復制速度意味著什么？
當然在這之前我們已經(jīng)可以在體外進行DNA復制條件的控制，從而使其進行不同程度的運用。
但是你在人體內(nèi)或者動物模型里面你是無法做到的。你無法調(diào)節(jié)溫度，你也不能直接向細胞加入原料和相關(guān)的酶。
我們可以擾亂癌細胞的復制進程，那么對于其他的細胞呢？腦細胞可不可行？
壽命理論中有一個廣為人知的理論：端粒假說。每復制一次，末端DNA就縮短若干個端粒重復序列，即出現(xiàn)真核細胞分裂中的“末端復制問題”。當端?？s短到一定程度時即引起細胞衰老，故端粒又稱“細胞分裂計時器”。而如果我們可以做到降低DNA的復制速率呢？
在某些特定的部位增加DNA的復制速率？會不會建立起來一種新的聯(lián)系？
這些都有待我們?nèi)ヌ剿?。而未來，也必定有著廣闊的天地供基因技術(shù)馳騁。
參考資料：Redox-sensitive alteration of replisome architecture safeguards genome integrity
End
掃碼關(guān)注進入探索基因的世界?
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