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來源生物探索

這是CRISPR領域的又一項突破性進展！最新發(fā)表在Cell雜志上的一篇論文描述了一種“無需切割DNA雙鏈，通過激活基因表達”來實現(xiàn)基因組編輯的新CRISPR技術。更令人振奮的是，研究證實，這一新技術能夠在小鼠中被用于治療多種不同的疾病，有望繞過現(xiàn)有基因編輯技術治療人類疾病的主要障礙。

Credit: ? vchalup / Fotolia

目前，科學家們對基因編輯技術，尤其是CRISPR-Cas9技術的大部分“熱情”是集中在開發(fā)它們用于“插入或刪除基因以及修復致病突變”。但CRISPR-Cas9技術（通常通過切斷DNA雙鏈發(fā)揮作用）存在的一個主要問題是，在某些時候，會留下新的突變，帶來不確定的副作用。

12月7日，在線發(fā)表于Cell上的這項研究中，來自Salk生物學研究所的科學家們報道了一種“修改版”的CRISPR-Cas9技術——它的功能是改變疾病相關基因（disease-associated genes）的活性，而不是改變基因的序列。

Juan Carlos Izpisua Belmonte教授（圖片來源：以下視頻）

論文的通訊作者Juan Carlos Izpisua Belmonte教授說：“切割DNA會帶來引入新突變的機會，可能會出現(xiàn)有害的錯誤——這是遺傳學領域的一個重要瓶頸。”

為了避免引發(fā)這種有害的錯誤，Belmonte教授的實驗室開發(fā)出了無需切割DNA的新CRISPR-Cas9系統(tǒng)。這一成果首次提供了證據(jù)證明，利用“表觀遺傳編輯技術”（epigenetic editing technology）能夠改變動物的表型，并保持DNA完整性。 

1病不切割DNA的CRISPR技術

推薦大家看一下這個有（dou）趣（bi）的視頻。

具體來說，為了實現(xiàn)“表觀遺傳編輯”，科學家們使用了2個腺相關病毒（adeno-associated viruses，AAVs）作為載體。在其中一個AAV中，研究人員插入了表達Cas9酶的基因；同時，他們利用另一個AAV引入了短sgRNA（single guide RNA，指定了Cas9結合在小鼠基因組中的精確位置）以及一個轉(zhuǎn)錄激活劑（transcriptional activator）。

與先前大多數(shù)CRISPR-Cas9技術使用的由20個核苷酸組成的sgRNA相比，這一新技術中使用的“短sgRNA”只有14或15個核苷酸。研究人員表示，正是這一改變阻止了Cas9切割DNA。他們使用這種修改版的sgRNA來讓轉(zhuǎn)錄激活劑與Cas9酶一起工作。

利用傳統(tǒng)的CRISPR-Cas9技術時，研究人員首先需要構建一個sgRNA。sgRNA中包含一段與目標DNA匹配的序列，被附著在Cas9酶上。將Cas9-sgRNA復合物引入到目標細胞后，sgRNA會找到與其匹配的DNA序列，然后，Cas9酶結合目標DNA序列，切斷雙鏈。（圖片來源：網(wǎng)絡）

2治療多種不同疾病

論文的共同第一作者Fumiyuki Hatanaka解釋道：“我們希望在不切割DNA的前提下改變細胞的命運，并產(chǎn)生治療效果?！?/p>

而在這一研究中，新CRISPR技術在多種疾病小鼠模型中實現(xiàn)了“疾病逆轉(zhuǎn)”。具體來說，1）在急性腎臟疾病小鼠模型中，該技術激活了先前受損或沉默的基因，恢復了正常的腎功能；2）同時，借助該技術還能夠誘導一些肝細胞分化成胰腺β樣細胞（pancreatic beta-like cells，作用是產(chǎn)生胰島素），部分挽救了1型糖尿病小鼠模型；3）此外，該技術還恢復了肌肉萎縮癥小鼠模型的肌肉生長和功能。值得一提的是，研究人員并沒有試圖糾正與這一疾病相關的突變基因，而是增加了在相同通路中基因的表達。

圖片來源：以上視頻

Belmonte教授強調(diào)：“我們并沒有修復基因，突變依然存在。相反，我們是在表觀基因組（epigenome）上做工作。我們的技術使相同通路中的其他基因表達得以恢復，這足以恢復這些突變小鼠的肌肉功能。”

對于這些成果，Hatanaka表示：“當我們看到這些小鼠中的結果時，我們是非常興奮的。這表明，我們不僅借助該技術誘導了基因激活，同時，還引發(fā)了小鼠的生理學變化?！?/p>

3未來潛在治療前景

這些初步的數(shù)據(jù)表明，新CRISPR技術是安全的，不會產(chǎn)生不想要的基因突變。不過，科學家們表示，在將這一技術帶向臨床前，他們將做更多的研究，以確保它的安全性、實用性和有效性。

Belmonte教授認為，這項技術有望成為治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病（如阿爾茨海默癥、帕金森病）的一種方法。就像該技術在小鼠模型中恢復了腎臟、肌肉和胰島素生產(chǎn)功能一樣，他看到了一個讓神經(jīng)元重新煥發(fā)活力的未來，甚至，有一天可能也會在人類患者中實現(xiàn)這一愿望。同時，這一技術還有望用于逆轉(zhuǎn)衰老及相關疾病，如聽力損失、黃斑變性。

參考資料：1）CRISPR-Cas9 technique targeting epigenetics reverses disease in mice

2）Salk scientists modify CRISPR to epigenetically treat diabetes, kidney disease, muscular dystrophy

3）In Vivo Target Gene Activation via CRISPR/Cas9-Mediated Trans-epigenetic Modulation

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