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圖片來源：Nature

本文轉(zhuǎn)載自“中科院神經(jīng)科學(xué)研究所”，原標(biāo)題：中科院神經(jīng)所在《自然》雜志發(fā)表長(zhǎng)文解析個(gè)體之間衰老速度差異之謎。

2017年11月9日，《自然》（Nature）雜志以長(zhǎng)篇研究論文（Article）形式發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院神經(jīng)科學(xué)研究所、腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心、神經(jīng)科學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室蔡時(shí)青研究組題為《膠質(zhì)細(xì)胞-神經(jīng)元信號(hào)的遺傳多態(tài)性調(diào)節(jié)衰老速度》的研究工作。

衰老是有機(jī)體生理功能隨時(shí)間逐漸退化的過程，是許多疾病如神經(jīng)退行性疾病、癌癥、糖尿病等的最大風(fēng)險(xiǎn)因素。長(zhǎng)生不老是人類幾千年來孜孜以求的美好目標(biāo)，對(duì)長(zhǎng)生不老藥的尋求也從未停止過。二十世紀(jì)，隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，衰老研究進(jìn)入了基因時(shí)代。目前已發(fā)現(xiàn)上百個(gè)基因可以延長(zhǎng)動(dòng)物的壽命。

壽命的延長(zhǎng)應(yīng)以延緩老化，保持一定的生活質(zhì)量為前提。然而，近年來研究表明，長(zhǎng)壽相關(guān)基因不一定延緩動(dòng)物行為退化。延長(zhǎng)壽命而不能改善老年人口的生活質(zhì)量，將會(huì)增加社會(huì)負(fù)擔(dān)。隨著人類預(yù)期壽命延長(zhǎng)，老齡化社會(huì)來臨，如何延緩衰老相關(guān)的功能退化、預(yù)防和治療老年性疾病已成為亟待解決具有重要社會(huì)意義的科學(xué)問題。衰老速度在個(gè)體之間存在明顯差異，大部分人行為和認(rèn)知隨衰老逐漸地退化，也有一些人在耄耋之年仍能保持較好的活力。這種現(xiàn)象提示我們，研究個(gè)體衰老速度差異的遺傳基礎(chǔ)將為抗衰老提供重要線索，但相關(guān)研究還未見報(bào)道。

蔡時(shí)青研究組利用秀麗線蟲這一模式生物探討個(gè)體之間衰老速度差異的遺傳機(jī)制。秀麗隱桿線蟲是一種可以獨(dú)立生活的微小動(dòng)物(成蟲體長(zhǎng)僅1毫米),其遺傳背景清楚、生活史短、行為清晰，是目前研究衰老的重要模式生物，許多重要的調(diào)控衰老的信號(hào)通路是在線蟲中首先發(fā)現(xiàn)的。他們發(fā)現(xiàn)來自世界不同地區(qū)的野生線蟲在雄性交配、進(jìn)食和運(yùn)動(dòng)能力方面隨衰老退化速度存在著顯著差異。通過進(jìn)一步研究，他們發(fā)現(xiàn)一個(gè)全新的神經(jīng)肽（RGBA-1）及其受體（NPR-28）編碼基因上存在單核苷酸多態(tài)性（SNP），這些遺傳多態(tài)性導(dǎo)致了野生型線蟲雄性交配等行為能力退化速度不同。

深入研究發(fā)現(xiàn)，該神經(jīng)肽由膠質(zhì)細(xì)胞釋放，作用于5-羥色胺能和多巴胺能神經(jīng)元上NPR-28受體，抑制了由蛋白去乙?；窼IR-2.1介導(dǎo)的線粒體應(yīng)激反應(yīng)，進(jìn)而調(diào)控線蟲衰老速度。野生型品系間存在的遺傳多態(tài)性造成了RGBA-1神經(jīng)肽分泌量或NPR-28受體活性不同，使得該信號(hào)通路的強(qiáng)度不同，最終導(dǎo)致線蟲衰老速度差異。他們還對(duì)RGBA-1和NPR-28編碼基因所在的基因組區(qū)域進(jìn)行了群體遺傳學(xué)和進(jìn)化分析，確定了RGBA-1和NPR-28的祖先型等位基因(allele)形式，并且證明這兩個(gè)基因所在的遺傳區(qū)域可能在進(jìn)化過程中受到了正向選擇。

該工作首次揭示了個(gè)體之間衰老速度差異的遺傳基礎(chǔ)，發(fā)現(xiàn)一條新的信號(hào)通路調(diào)控動(dòng)物衰老，闡明了神經(jīng)肽介導(dǎo)的膠質(zhì)細(xì)胞-神經(jīng)元信號(hào)在衰老速度調(diào)控中的重要作用，是近年來衰老領(lǐng)域取得的重要突破。調(diào)控個(gè)體之間衰老速度差異的基因已經(jīng)歷了長(zhǎng)期的進(jìn)化選擇，對(duì)生長(zhǎng)和繁殖一般沒有不良影響，有望成為抗衰老的潛在靶點(diǎn)。該工作為抗衰老研究提供一個(gè)全新視角，進(jìn)一步解析個(gè)體之間衰老差異將有助于我們系統(tǒng)地理解健康衰老的調(diào)控機(jī)制。

拮抗基因多效性衰老理論（Antagonistic pleiotropy theory）認(rèn)為進(jìn)化選擇的基因一般對(duì)物種的生長(zhǎng)和繁育有利，而在生命后期往往促進(jìn)衰老。而該研究發(fā)現(xiàn)進(jìn)化選擇的基因可以延緩衰老或者延長(zhǎng)動(dòng)物壽命，或者二者兼而有之。該工作還發(fā)現(xiàn)衰老的進(jìn)化受新基因出現(xiàn)、自然選擇以及不同遺傳位點(diǎn)之間相互作用影響，為理解衰老進(jìn)化提供了新認(rèn)識(shí)。

該研究由博士后尹江安和博士研究生高革在蔡時(shí)青研究員的指導(dǎo)下完成，實(shí)驗(yàn)室研究助理劉喜娟、康心蕾和助理研究員李凱也發(fā)揮了重要作用。該研究得到中國(guó)科學(xué)院-馬普學(xué)會(huì)計(jì)算生物學(xué)伙伴研究所李海鵬研究組，中科院生化所分子生物學(xué)平臺(tái)，中科院植生所公共技術(shù)服務(wù)中心的幫助。本課題獲得中國(guó)科學(xué)院和國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì)項(xiàng)目資助。

圖：神經(jīng)肽介導(dǎo)的膠質(zhì)細(xì)胞-神經(jīng)元信號(hào)通路的遺傳多態(tài)性調(diào)控衰老速度。a-c，野生線蟲雄蟲交配、進(jìn)食和運(yùn)動(dòng)能力隨衰老的退化情況。d，神經(jīng)肽（RGBA-1）及其受體（NPR-28）編碼基因在野生線蟲間的遺傳多態(tài)性。e，衰老速度調(diào)控機(jī)制的模式圖。

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