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人不需要經(jīng)歷蛻皮，可惜世界上偏偏有那么一種疾病——大皰性表皮松解癥（EB），只要輕輕一碰，患者的皮膚表層就會(huì)形成水皰，損傷脫落，這種每時(shí)每刻都在發(fā)生的痛苦遠(yuǎn)比蛇的蛻皮要慘烈，因此有人將這種疾病稱為“不為人知的最惡疾病”。

在EB患者的世界里，滑梯等于讓全身皮開肉綻的酷刑

敘利亞小男孩哈桑就是一名不幸的遺傳性EB患者，因?yàn)樽鎳膽?zhàn)火，他和全家一起隨難民大潮逃亡到德國，逃難的坎坷讓哈桑的病情進(jìn)一步惡化。當(dāng)2015年6月被收入波鴻魯爾大學(xué)兒童醫(yī)院時(shí)，哈桑全身的表皮已經(jīng)脫失了60%，身上到處是血紅的傷口，且多處嚴(yán)重感染，生命危在旦夕，德國醫(yī)生們也束手無策。

哈桑的父母不希望就此放棄，告知醫(yī)生們?cè)敢庥迷囼?yàn)性的新療法給兒子最后的機(jī)會(huì)。一通跨國電話聯(lián)系到了意大利摩德納大學(xué)的Michele De Luca教授，2006年，他的團(tuán)隊(duì)曾成功用植皮手段治療了一名EB患者的腿部小范圍皮膚創(chuàng)傷[1]，但哈桑的狀況比那位患者嚴(yán)重得多，且隨著病情進(jìn)展，他的表皮脫失已達(dá)到80%，用死馬當(dāng)活馬醫(yī)來形容哈桑父母的決定，應(yīng)該不算夸張。

而兩年后，哈桑再也不會(huì)經(jīng)歷噩夢(mèng)般的痛楚了。他已經(jīng)重回學(xué)校，過上了與其他孩子幾乎無異的生活，甚至開始踢起了足球。這一堪稱奇跡的治療結(jié)果無疑是基因治療領(lǐng)域的又一大突破性進(jìn)展！論文刊登在了今天的《自然》上[2]。

哈桑（Hassan）今年9歲，正是最活潑好動(dòng)的年齡。光看他在草地上踢足球的模樣，哈桑和同齡人沒有什么不同。誰也不會(huì)想到，哈桑在兩年前距離死亡只有咫尺之遙。

▲如今和普通小孩沒有什么兩樣的哈桑，在2年前差點(diǎn)離開人世（圖片來源：Mirko Wache / Ruhr-University Bochum）

哈桑出生在戰(zhàn)爭(zhēng)陰云籠罩下的敘利亞。他的誕生只為家庭帶來了短暫的快樂——出生一周后，他的背上意外長出了一些水泡。起初，哈桑的家人并沒有在意太多。剛出生的嬰兒抵抗力較弱，出現(xiàn)點(diǎn)小毛小病也是難免的。直到哈桑癥狀不斷加重，他的家人才慌了神。敘利亞的醫(yī)生說，哈?；加幸环N叫做大皰性表皮松解癥（EB）的遺傳病。

這并不是一種常見的疾病。在美國，只有約25000人患有大皰性表皮松解癥，平均每1-2萬人中才會(huì)出現(xiàn)1名患者。在全球范圍內(nèi)，患者總?cè)藬?shù)大約是50萬。盡管患者總數(shù)并不多，這種疾病的成因卻極為多樣和復(fù)雜。據(jù)估計(jì)，至少有18條基因上的突變會(huì)導(dǎo)致該疾病的發(fā)生。這些突變有一個(gè)共性：它們都會(huì)影響到?jīng)Q定皮膚強(qiáng)度的分子，讓皮膚變得極為脆弱?；颊叩钠つw也會(huì)出現(xiàn)大面積的損傷和水泡，傷口則會(huì)進(jìn)一步誘發(fā)嚴(yán)重感染，帶來令人無法忍受的疼痛。因此，大皰性表皮松解癥也被稱為“人所未聞的最糟疾病”。

哈桑得的是這種“最糟疾病”里最為嚴(yán)重的類型——交界性大皰性表皮松解癥（junctional EB）。醫(yī)生說，罹患這一類型疾病的患者中，大約40%會(huì)在青春期前死去。更糟的是，這種疾病無藥可治。

▲入院時(shí)，哈桑的病情已岌岌可危（圖片來源：《自然》）

從癥狀上看，哈桑的皮膚感染與燒傷患者有著許多相似之處。因此，負(fù)責(zé)治療哈桑的醫(yī)生撥通了波鴻大學(xué)兒童醫(yī)院（Children’s Hospital at Ruhr University in Bochum）的電話，尋求燒傷科的幫助。在見到哈桑后，波鴻的醫(yī)生才意識(shí)到，病情的嚴(yán)重程度遠(yuǎn)超他們的能力范圍——入院時(shí)，哈桑全身60%的表皮已經(jīng)壞死脫落，生命岌岌可危。醫(yī)生們馬上動(dòng)用了他們能想到的所有方法：抗生素、特殊營養(yǎng)處理、移植哈桑父親的皮膚……

沒有一個(gè)方法起效。

“我們遇到了很大的麻煩，” 波鴻大學(xué)兒童醫(yī)院的一名醫(yī)生說道：“在治療了兩個(gè)月后，我們知道自己無能為力。這名男孩只能等待死亡到來。”

哈桑的后背、腹部、四肢的鮮紅血肉暴露在外，帶來了無盡的疼痛。“我為什么要遭這樣的罪？”他問父親，父親無言以對(duì)。他知道，哈桑已經(jīng)沒有了繼續(xù)生活下去的斗志，但他還不愿放棄。哈桑全家好不容易才從敘利亞逃到德國，怎么能眼睜睜地看著兒子客死異鄉(xiāng)？他們向醫(yī)生們苦苦哀求，說愿意嘗試一切可能的方法。這也讓負(fù)責(zé)哈桑的醫(yī)生們想到，或許他們可以尋找尚未獲批的實(shí)驗(yàn)性療法，做最后一搏。

▲再生醫(yī)學(xué)專家米歇爾·德盧卡教授成了哈桑的唯一希望（圖片來源：Francesca La Mantia）

在閱讀了大量醫(yī)學(xué)資料后，意大利摩德納與雷吉奧艾米利亞大學(xué)（University of Modena and Reggio Emilia）的再生醫(yī)學(xué)專家米歇爾·德盧卡（Michele De Luca）教授進(jìn)入了他們的視線。這名干細(xì)胞研究領(lǐng)域的大師專注的就是用基因療法治療大皰性表皮松解癥。簡(jiǎn)單來說，他從患者體內(nèi)收集干細(xì)胞，然后在體外修正引發(fā)疾病的基因，再把干細(xì)胞培育成表皮細(xì)胞，移植回患者受損的皮膚區(qū)域。10多年前，他與同事曾幫助一名49歲的女性患者修復(fù)了右腿上的皮膚，從概念上驗(yàn)證了這一思路的可行。

但這并不代表哈桑也能從這種基因療法中受益。接受治療時(shí)，哈桑只有7歲，生命危在旦夕，和健康成年人的生理狀況有著顯著區(qū)別；其次，他需要接受移植的皮膚范圍太大了，沒有人知道這在實(shí)際操作上是否可行。

但對(duì)于EB患者來說，單純移植人工表皮還是不夠的，因?yàn)闅埩舻谋砥と詳y帶著致病的基因突變，會(huì)導(dǎo)致植入的表皮難以存活并實(shí)現(xiàn)正常功能。因此De Luca教授決定結(jié)合基因治療這一新時(shí)代的利器，對(duì)已明確突變類型的部分類型EB患者開展“轉(zhuǎn)基因植皮”治療，但這種方法從未在像哈桑這樣病情嚴(yán)重的患者身上進(jìn)行嘗試，因此還事先報(bào)請(qǐng)了德國相關(guān)部門的批準(zhǔn)。

在確定哈桑存在LAMB3的致病基因突變后，醫(yī)生們從他的腹股溝區(qū)獲取了郵票大小的正常表皮，先用逆轉(zhuǎn)錄病毒載體將正常的LAMB3基因整合到表皮角質(zhì)細(xì)胞中，再以這些已被修復(fù)缺陷的角質(zhì)細(xì)胞作為“種子”進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)，得到最終移植所用的表皮。在第一次手術(shù)移植的四肢表皮順利成活并自我再生后，醫(yī)生們又對(duì)哈桑進(jìn)行了兩次植皮手術(shù)，總計(jì)給哈桑成功換掉了80%的身體表皮！

培養(yǎng)出的“人造表皮”就是這樣

在哈桑2016年2月基本痊愈出院后，醫(yī)生們又進(jìn)行了長達(dá)21個(gè)月的隨訪以確定治療效果，先后進(jìn)行3次皮膚活檢的結(jié)果顯示，移植到哈桑體內(nèi)的表皮功能一切正常，而且體內(nèi)也幾乎探測(cè)不到致病基因突變編碼的異常蛋白質(zhì)Laminin 332-β3和異常自身抗體，治療大獲成功！

進(jìn)一步的分析顯示，移植表皮中一小部分被稱為全克隆細(xì)胞（Holoclone）的干細(xì)胞在表皮成活中起到了關(guān)鍵的作用，在移植的角化細(xì)胞大部分凋亡后，這些細(xì)胞可以繼續(xù)分化增殖，產(chǎn)生表皮中幾乎全部的新生細(xì)胞，因此研究人員認(rèn)為，今后可以讓這類干細(xì)胞成為“轉(zhuǎn)基因植皮”的主角。

移植完成的幾個(gè)月后，表皮細(xì)胞基本都是由Holoclone細(xì)胞產(chǎn)生的了

將CRISPR等基因編輯技術(shù)與表皮培養(yǎng)技術(shù)進(jìn)一步結(jié)合應(yīng)用，就真的有望得到徹底攻克EB的殺手锏了。美國EB研究協(xié)會(huì)的執(zhí)行主席Brett Kopelan就表示：“雖然這只是一例治療成功，但對(duì)于EB患者們來說無疑是翻天覆地的改變，如果這種治療方法能正式上市，無疑會(huì)受到EB患者的熱烈歡迎?！?/span>

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來源：網(wǎng)絡(luò)