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近日，美國FDA局長Scott Gottlieb博士發(fā)表聲明，宣布FDA將繼續(xù)大力推進(jìn)基因療法的開發(fā)，并發(fā)布了6大新指南。在今天的這篇文章中，將為各位讀者整理分享新指南的具體內(nèi)容。

基因療法曾經(jīng)只是一種理論，現(xiàn)在對于患者來說已經(jīng)成為一種治療現(xiàn)實。基因療法具有治療和治愈一些難治性的疾病的潛力。FDA為基因產(chǎn)品如何開發(fā)、監(jiān)管機(jī)構(gòu)審核和報銷建立的政策框架，將有助于為這個新市場的持續(xù)發(fā)展奠定基礎(chǔ)。去年，我們發(fā)布了再生醫(yī)學(xué)框架草案，提到了加速開發(fā)的幾種途徑，例如突破性療法認(rèn)定和再生醫(yī)學(xué)先進(jìn)療法認(rèn)定（RMAT），這些可能適用于基因療法的開發(fā)機(jī)構(gòu)。今天，F(xiàn)DA為基因療法的開發(fā)、審查和批準(zhǔn)推出一個補(bǔ)充框架。

▲2017年11月發(fā)布的再生醫(yī)學(xué)框架草案中，F(xiàn)DA提到將采取5種途徑加快再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品審批（圖片來源：FDA官網(wǎng)）

在過去的12個月中，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了三種基因療法產(chǎn)品。這反映了該領(lǐng)域的快速發(fā)展。我們達(dá)到了一個拐點(diǎn)，能夠可靠地將基因盒（gene cassettes）輸送到體內(nèi)、細(xì)胞和人體中。未來，我們預(yù)計該領(lǐng)域?qū)⒗^續(xù)向前發(fā)展，可能會有許多治療衰弱性疾病的基因療法獲批。這些療法有很大的希望。我們的新舉措旨在促進(jìn)這一創(chuàng)新領(lǐng)域的發(fā)展。

▲FDA批準(zhǔn)的3種基因療法（信息來源：FDA官網(wǎng)）

基因療法正在針對許多疾病領(lǐng)域進(jìn)行研究，包括遺傳疾病，自身免疫疾病，心臟病，癌癥和艾滋病。我們期待與學(xué)術(shù)界和研究界合作，為更多患者提供安全有效的產(chǎn)品。但我們知道，我們?nèi)匀恍枰私饣虍a(chǎn)品的工作原理，如何安全地使用它們，以及它們是否能夠在體內(nèi)繼續(xù)正常工作而不會產(chǎn)生長期副作用。與傳統(tǒng)的藥物審查相比，基因治療更具挑戰(zhàn)性的問題是產(chǎn)品制造和質(zhì)量，或者是反應(yīng)持久性，這在任何合理規(guī)模的上市前試驗中往往無法完全回答。在批準(zhǔn)一些基因產(chǎn)品時，我們可能需要接受這些問題在某種程度上的不確定性。例如，在某些情況下，在批準(zhǔn)時還不知道是否長期有效。進(jìn)行可靠的上市后跟蹤的有效工具，例如所需的上市后臨床試驗，將成為推動基因治療領(lǐng)域發(fā)展的關(guān)鍵，并幫助確保能夠帶來安全和創(chuàng)新的療法。

即使可能存在不確定性，我們也需要確?；颊甙踩⒊浞置枋龌虍a(chǎn)品的潛在風(fēng)險并證明其有益。基因產(chǎn)品最初的目的是治療毀滅性疾病，其中許多缺乏治療方法，包括一些致命性疾病。在沒有可用療法的情況下，F(xiàn)DA歷來愿意接受更多的不確定性，以便及時獲得有希望的療法。在這種情況下，藥物申辦方通常需要進(jìn)行上市后臨床試驗，稱為4期臨床試驗，以確認(rèn)藥物的臨床益處。這是國會給予FDA的權(quán)力，例如實施加速批準(zhǔn)這樣的路徑。

當(dāng)涉及基因治療等新技術(shù)時，F(xiàn)DA將與時俱進(jìn)，以確保適應(yīng)這些新技術(shù)平臺所帶來的獨(dú)特挑戰(zhàn)。今天，我們正在朝著塑造現(xiàn)代基因療法監(jiān)管結(jié)構(gòu)方面邁出一步。FDA計劃發(fā)布一套六個科學(xué)指導(dǎo)文件，作為全面監(jiān)管框架的基石，幫助我們推進(jìn)基因治療領(lǐng)域，同時確保新產(chǎn)品符合FDA的安全性和有效性黃金標(biāo)準(zhǔn)。

今天，我們發(fā)布了三份針對特定疾病的基因治療產(chǎn)品開發(fā)的新指南。這是FDA為基因治療產(chǎn)品發(fā)布的前三種特定疾病指南。

血友病的人類基因治療：目前正在開發(fā)的血友病基因治療產(chǎn)品作為單次治療，可以使患者長期生成體內(nèi)缺失或異常的凝血因子，減少或消除對凝血因子替代品的需要。為了確定這些產(chǎn)品的正確開發(fā)途徑，F(xiàn)DA發(fā)布了一份《治療血友病的基因療法產(chǎn)品的新指南草案（draft guidance on gene therapy products that are targeted to the treatment of hemophilia）》。一旦最終確定，這一新指南將提供關(guān)于臨床試驗設(shè)計和臨床前考慮因素的建議，以支持這些基因治療產(chǎn)品的開發(fā)。除其他要素外，指南草案還提供了關(guān)于替代終點(diǎn)的建議，供加速批準(zhǔn)用于治療血友病的基因治療產(chǎn)品使用。

視網(wǎng)膜疾病的人類基因治療：另一個熱門領(lǐng)域是治療視網(wǎng)膜疾病的基因治療產(chǎn)品。FDA也計劃發(fā)布《視網(wǎng)膜疾病的人類基因療法指南（ Human Gene Therapy for Retinal Disorders guidance）》。目前在美國進(jìn)行視網(wǎng)膜疾病臨床試驗的基因治療產(chǎn)品通常是玻璃體內(nèi)注射或視網(wǎng)膜下注射。在一些情況下，基因治療產(chǎn)品被封裝在要植入眼內(nèi)的裝置中。這份新的指南將重點(diǎn)關(guān)注視網(wǎng)膜疾病基因治療的特殊問題，提供了產(chǎn)品開發(fā)、臨床前測試和臨床試驗設(shè)計相關(guān)的建議。

罕見疾病的人類基因治療：在美國，患病人數(shù)少于20萬人的疾病被稱為罕見病。美國國立衛(wèi)生研究院報告說，總共近7000種罕見病影響了超過2500萬美國人。大約80％的罕見病是由單基因缺陷引起的，大約一半的罕見病都會影響兒童。由于大多數(shù)罕見病沒有批準(zhǔn)的治療方法，因此存在顯著的未滿足需求?！逗币姴〉娜祟惢虔煼ㄖ改希℉uman Gene Therapy for Rare Diseases guidance）》一旦最終確定，將提供關(guān)于臨床前、制造和臨床試驗設(shè)計的建議。該信息旨在幫助申辦者設(shè)計臨床開發(fā)計劃，其中可能存在有限的研究人群規(guī)模潛在的可行性和安全性問題，以及與解釋有效性的問題。

今天，我們還提供了三個現(xiàn)有指南的全面更新，解決了與基因治療相關(guān)的制造問題。

第一份指南，《人類基因治療研究新藥申請（INDs）的化學(xué)，制造和控制（CMC）信息》，關(guān)于申辦方如何提供足夠的CMC信息以確保在研基因治療產(chǎn)品的安全性、均一性、質(zhì)量、純度和效力的建議。該指南適用于人類基因療法，以及含有人類基因療法的產(chǎn)品與藥物或裝置組合使用。

第二份指南，《在產(chǎn)品制造和患者隨訪期間，測試逆轉(zhuǎn)錄病毒載體基因治療產(chǎn)品具有復(fù)制能力的逆轉(zhuǎn)錄病毒》提供了在制造基于逆轉(zhuǎn)錄病毒載體的基因治療產(chǎn)品期間，以及在接受基于逆轉(zhuǎn)錄病毒載體的基因治療產(chǎn)品的患者的隨訪監(jiān)測期間，正確測試RCR的更多建議。具體而言，指南建議確定需要測試的材料和數(shù)量。該指南還就一般測試方法提供了建議。

第三份指南，《人類基因治療產(chǎn)品給藥后的長期隨訪》提供有關(guān)設(shè)計長期隨訪（LTFU）觀察性研究的建議，以便收集基因治療產(chǎn)品給藥后延遲不良事件的數(shù)據(jù)。由于基因療法這樣的新技術(shù)平臺所固有的一些額外不確定性——包括與治療效果持久性有關(guān)的問題，以及基因如果插入不正確，在理論上可能產(chǎn)生脫靶效應(yīng)——因此，需要在上市后對患者進(jìn)行重點(diǎn)的長期隨訪。本指南描述了產(chǎn)品特征、患者相關(guān)因素、臨床前和臨床數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)在評估長期隨訪的必要性時應(yīng)予以考慮，指南還說明了有效的上市后跟蹤的特點(diǎn)。

一旦最終確定，這些草案指南將取代FDA在2008年4月（CMC）和2006年11月（RCR和LTFU）發(fā)布的更早版本的指南。

基因療法有望為許多難治性疾病帶來高效甚至治愈的希望。其中一些基因產(chǎn)品幾乎肯定會改變醫(yī)療實踐的范式，以及患有某些疾病患者的命運(yùn)。

FDA的目標(biāo)是幫助這些創(chuàng)新療法在確保安全性和有效性的框架內(nèi)發(fā)展，并繼續(xù)建立人們對這一新興醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的信心。