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來(lái)源：微信號(hào)“轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)平臺(tái)”

最新一期國(guó)際著名醫(yī)學(xué)期刊《科學(xué)》雜志發(fā)表了一篇重磅研究，一組來(lái)自以色列的科學(xué)家在細(xì)菌體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了新的10種免疫防御系統(tǒng)，這些新系統(tǒng)將為開發(fā)新的基因編輯工具帶來(lái)希望。

在微生物面前，人類還是一個(gè)自以為是的小孩子！

細(xì)菌在幾十億年之前就已經(jīng)在地球上面生存，幾十億年的進(jìn)化讓細(xì)菌在地球上大獲成功，如今，細(xì)菌無(wú)處不在，空氣、水、土壤、動(dòng)植物身上都有細(xì)菌的身影！

細(xì)菌在地球上持續(xù)攻占了山川河流、植物、低等生物、甚至恐龍、哺乳動(dòng)物，最后攻占了人類的肚子！

是的，人類從出生那一刻開始就注定和細(xì)菌攜手一輩子！

別以為人類了不起，若是沒有細(xì)菌在你肚子里面玩耍，你要想愉快地生活那是絕對(duì)不可能的！如今的微生物研究可以揭示一定的道理：你需要伺候好你肚子里面的細(xì)菌，否則它們要是鬧騰起來(lái)，你的整個(gè)身體運(yùn)轉(zhuǎn)恐怕會(huì)出問(wèn)題！

▲藝術(shù)家設(shè)計(jì)的一種模擬細(xì)菌培養(yǎng)皿中繪畫藝術(shù)（圖片來(lái)自網(wǎng)絡(luò)）

看到這里，是不是以為顛覆了你的想象？這是一個(gè)細(xì)菌統(tǒng)治的世界！

?噬菌體的進(jìn)攻?

然而，好就好在這個(gè)地球有一個(gè)所有的物種都逃不過(guò)的自然規(guī)律，那就是：相生相殺！這正是我們中國(guó)的古話說(shuō)的：一物降一物。

這正是生態(tài)平衡的概念！自然界的一切都是維持生態(tài)平衡，你細(xì)菌若是強(qiáng)大到無(wú)人能敵，強(qiáng)大到肆掠地球，無(wú)法無(wú)天，那還得了？因此，細(xì)菌也有天敵！

細(xì)菌的天敵是什么呢？那就是號(hào)稱噬菌體（phage）的簡(jiǎn)單生物：僅由一條核酸和外殼蛋白質(zhì)組成。

▲噬菌體外形（模擬圖），緊緊附在細(xì)菌的表面

噬菌體的外形貌似科幻電影中的外星生物，一個(gè)大腦袋加八角蜘蛛一樣的腳，一旦附著在細(xì)菌表面（不同的噬菌體針對(duì)不同的細(xì)菌），就將自己的核酸注入細(xì)菌，然后裂解細(xì)菌，復(fù)制自己。

因此，可以說(shuō)細(xì)菌是噬菌體的“獵物”。

有了噬菌體，細(xì)菌就不敢到處囂張了（當(dāng)然，且不提抗生素的強(qiáng)大作用），也不敢占領(lǐng)一切了。

?細(xì)菌的反擊?

但是，你以為這就是故事的結(jié)尾，那就太不懂相生相殺的套路了。

舉個(gè)不嚴(yán)謹(jǐn)?shù)睦?，比如刺猬是豹子的獵物，但是人家刺猬在漫長(zhǎng)的被獵殺的過(guò)程中，漸漸進(jìn)化出了又長(zhǎng)又硬的刺，幾萬(wàn)年以后，你豹子的后裔要想再吃刺猬，那就不容易了，你以為那尖尖的刺是你嘴巴上的肉能夠?qū)Ω兜昧说模?/span>

因此，這里也一樣，你噬菌體要?dú)⑽壹?xì)菌，我細(xì)菌就在漫長(zhǎng)的歲月中進(jìn)化出了防御系統(tǒng)，專門用來(lái)對(duì)付噬菌體。

目前，最出名的細(xì)菌防御系統(tǒng)就是CRISPR-Cas系統(tǒng)。CRISPR簇是一個(gè)廣泛存在于細(xì)菌和古生菌基因組中的特殊DNA重復(fù)序列家族，充當(dāng)了防御外源遺傳物質(zhì)的“基因武器”。CRISPR全稱Clustered Regularly Interspersed Short Palindromic Repeats—成簇的規(guī)律間隔的短回文重復(fù)序列，分布在40%的已測(cè)序細(xì)菌和90%的已測(cè)序古細(xì)菌當(dāng)中。

?細(xì)菌的免疫系統(tǒng)?

正如前面所言，每一種噬菌體專門獵殺某一種細(xì)菌，因此，某一種類的細(xì)菌就進(jìn)化出專門對(duì)付特定噬菌體的防御系統(tǒng)。所以，不同種類的細(xì)菌進(jìn)化出多種多樣的防御系統(tǒng)。

眾所周知，目前火熱異常的第三代基因編輯技術(shù)是由CRISPR系統(tǒng)改造而來(lái)，而CRISPR系統(tǒng)則僅占整個(gè)目前已經(jīng)測(cè)序的細(xì)菌的40%左右，那么，其他的細(xì)菌種類靠什么方式來(lái)防御噬菌體呢？

▲附著在細(xì)菌表面的噬菌體的電鏡照片，可以看到許多噬菌體（圖中許多白色的“腦袋連著尾巴”的是噬菌體）正在攻擊細(xì)菌（圖片來(lái)自網(wǎng)絡(luò)）

換句話說(shuō)，目前都發(fā)現(xiàn)有哪些細(xì)菌的免疫系統(tǒng)呢？

除了上面所說(shuō)的CRISPR系統(tǒng)之外，目前還發(fā)現(xiàn)【1】：

其中，目前已經(jīng)知道，CRISPR系統(tǒng)占整個(gè)目前已經(jīng)測(cè)序的細(xì)菌的40%左右；R-M系統(tǒng)則更廣泛，在75%的原核生物基因組中均被發(fā)現(xiàn)；而BREX系統(tǒng)和pAgos系統(tǒng)加起來(lái)則在10%原核生物基因組中能觀察到【1】。

細(xì)菌的種類萬(wàn)萬(wàn)千千，人類發(fā)現(xiàn)的細(xì)菌或者已經(jīng)測(cè)過(guò)序列的細(xì)菌可以說(shuō)是地球上細(xì)菌中的一小部分，因此，是否還存在其他的細(xì)菌免疫系統(tǒng)呢？

?研究過(guò)程?

這正是以色列Weizmann研究所的分子遺傳學(xué)家Rotem Sorek帶領(lǐng)的研究團(tuán)隊(duì)想干的事情。

該研究團(tuán)隊(duì)在最新一期《Science》上面發(fā)表文章，發(fā)現(xiàn)了細(xì)菌的10種新的免疫系統(tǒng)，這些新系統(tǒng)的深入揭示，會(huì)為開發(fā)新的基因編輯工具帶來(lái)幫助。

▲研究者們?cè)谥麑W(xué)術(shù)期刊《科學(xué)》雜志上發(fā)表的文章，這張截圖是不是相當(dāng)喜慶呢？小編可是等了好久才等到這條Science上面跳出來(lái)的廣告，于是趕緊截下來(lái)，希望能夠召喚關(guān)注本公眾號(hào)的一眾海外大咖以及你們的徒子徒孫趕緊回來(lái)報(bào)效國(guó)家同時(shí)成就自己更大的未來(lái)（圖片來(lái)自Science）

研究者們是怎么發(fā)現(xiàn)的呢？或者說(shuō)采用什么方法發(fā)現(xiàn)的呢？

這得看一看設(shè)計(jì)思路?？偟膩?lái)說(shuō)就是通過(guò)已知基因發(fā)現(xiàn)未知基因。

那么，怎么通過(guò)已知基因發(fā)現(xiàn)未知基因呢？研究者們?cè)O(shè)想，細(xì)菌的免疫系統(tǒng)抗擊噬菌體往往不會(huì)一個(gè)防御基因（defense gene）單獨(dú)行動(dòng)（比如Cas9或者某個(gè)限制性內(nèi)切酶），而可能是一大堆臨近的基因家族一起行動(dòng)，這樣一來(lái)，已知某個(gè)抗擊噬菌體的基因之后，在這個(gè)基因的周邊或者離這個(gè)基因不遠(yuǎn)的基因組位置上，也必定存在其他的這個(gè)基因家族相關(guān)的防御基因。因此，只需要把不同的細(xì)菌的基因組放在一起來(lái)進(jìn)行序列比對(duì)，就能發(fā)現(xiàn)序列同源的基因，最后再把臨近的同源基因拼接起來(lái)，就能夠組裝成候選的細(xì)菌免疫系統(tǒng)了。

▲研究者們采取的獲取候選細(xì)菌免疫系統(tǒng)的方案示意圖，黃色代表已知的防御基因（defense gene，比如Cas9、一些限制性內(nèi)切酶等），而在這些已知的防御基因臨近的位置，可能存在一些未被發(fā)現(xiàn)的防御基因，因此，通過(guò)不同的細(xì)菌基因組的序列比對(duì)及組裝拼接就能夠獲得候選的細(xì)菌防御系統(tǒng)

實(shí)際上，說(shuō)起來(lái)你可能感覺非常復(fù)雜，然而，看看上面的圖你就會(huì)一目了然，事實(shí)上，熟悉的人就知道，就是序列比對(duì)然后拼接基因組那一套類似的方法。

當(dāng)然，在這里我們也不要過(guò)多糾結(jié)于生物信息學(xué)分析了，大多數(shù)人還是喝不了程序狗們這碗難喝的湯！

難怪現(xiàn)在看到實(shí)驗(yàn)室招聘最火爆的職位就是Bioinformatics Engineer。

那好，過(guò)程看得糊里糊涂的，那就在下面一節(jié)看看結(jié)果吧！

?發(fā)現(xiàn)10種新系統(tǒng)?

研究者們從大于45000個(gè)已知基因組序列的細(xì)菌及古細(xì)菌的超過(guò)1.2億個(gè)基因的14083個(gè)蛋白家族中進(jìn)行篩選，結(jié)果篩選到335個(gè)候選基因家族，這些候選基因家族可能就是細(xì)菌的免疫系統(tǒng)基因家族。

▲研究者們進(jìn)一步采取策略在兩種免疫缺陷的細(xì)菌中篩選候選基因家族

因此，研究者們將要進(jìn)一步在缺少免疫系統(tǒng)的大腸桿菌菌株str. MG1655以及枯草芽孢桿菌菌株str. BEST7003（類似缺少免疫系統(tǒng)的小白鼠）中進(jìn)行檢驗(yàn)，把這些候選免疫系統(tǒng)基因加入到缺少免疫系統(tǒng)的上述兩株細(xì)菌中，然后加入噬菌體，觀察能不能抗擊噬菌體的殺傷，若是能夠抗擊噬菌體，那么，這個(gè)候選免疫系統(tǒng)就是真正的細(xì)菌免疫系統(tǒng)了，相反，若不能抗擊噬菌體，則表明導(dǎo)入的這個(gè)候選基因家族不是細(xì)菌免疫系統(tǒng)。

▲領(lǐng)導(dǎo)這項(xiàng)研究的Rotem Sorek博士

Hold on....

此時(shí)估計(jì)這些研究者們傻了眼！為何？因?yàn)橐还灿?35個(gè)候選基因家族，若是合成這些基因的序列，那可是相當(dāng)昂貴啊，估計(jì)此時(shí)此刻Rotem Sorek博士作為實(shí)驗(yàn)室老板的心是崩潰的，合成這些序列這么多錢，不是逼著我關(guān)門嗎？

確實(shí)，雖然你Rotem Sorek小鮮肉博士長(zhǎng)得細(xì)皮嫩肉，風(fēng)流倜儻，但是也不能當(dāng)飯吃，更不可能把長(zhǎng)相當(dāng)錢用，不信你就走到基因合成公司去刷一下臉，看他們公司能不能給你降價(jià)合成序列甚至免費(fèi)送你。若是刷臉都能解決錢的問(wèn)題，那小編得活的多開心（開個(gè)玩笑）。

于是，瘋狂地通過(guò)各種各樣的方法砍掉三百多個(gè)候選基因家族，只留下28個(gè)！

這回終于不用花太多錢了（開玩笑），于是開始做實(shí)驗(yàn)，結(jié)果最終篩選到10個(gè)新的細(xì)菌免疫防御系統(tǒng)（如下表）。

▲研究者們發(fā)現(xiàn)的10個(gè)新的細(xì)菌防御免疫系統(tǒng)，采用各種神話人物來(lái)命了名

當(dāng)然，研究人員還研究了其中幾種系統(tǒng)，在此不再詳說(shuō)。這10種系統(tǒng)中有9種都是抗擊噬菌體的，有一種是抗質(zhì)粒系統(tǒng)。

?為新的遺傳工具提供可能?

不要忘了現(xiàn)在如火如荼的第三代基因編輯技術(shù)CRISPR-Cas系統(tǒng)的發(fā)現(xiàn)歷史，也是源于細(xì)菌的CRISPR免疫系統(tǒng)的分子機(jī)制的闡明。而第二代基因編輯技術(shù)TALEN技術(shù)則來(lái)源于植物病原體黃單胞菌屬的avrBS3蛋白特異核酸序列結(jié)合特性。

事實(shí)上，許多工具酶都是人類從細(xì)菌偷師而來(lái)，這也正是細(xì)菌的偉大之處。你花費(fèi)一生越過(guò)山丘，苦苦追尋答案，而大自然早已經(jīng)把答案深埋在細(xì)菌之中，只為等待一雙發(fā)現(xiàn)的眼睛。

“我們發(fā)現(xiàn)的系統(tǒng)與之前所見過(guò)的不同，“Sorek說(shuō)， “但其中我們認(rèn)為，有一兩個(gè)可能有增加基因編輯工具箱的潛力，還有一些指向人體免疫系統(tǒng)的起源?！?/span>

小編深刻地經(jīng)歷過(guò)第一代基因編輯技術(shù)鋅指核酸酶ZFN技術(shù)的爆發(fā)到如日中天，再到少有問(wèn)津，第二代基因編輯技術(shù)TALEN的爆發(fā)，再到衰弱，直到第三代基因編輯技術(shù)的爆發(fā)，如今應(yīng)用已經(jīng)極其廣泛。

有沒有更好的基因編輯技術(shù)？人們一直都會(huì)問(wèn)！科學(xué)家們也一直苦苦追尋，誰(shuí)又能夠一定確定未來(lái)基于CRISPR-Cas系統(tǒng)的技術(shù)不會(huì)被取代呢？

這也許正是張鋒這群人所擔(dān)心的！就像打敗銀行的并非幾個(gè)大銀行本身，而是來(lái)自于全新的對(duì)手！

1. Systematic discovery of antiphagedefense systems in the microbial pangenome.

2. https://wis-wander.weizmann.ac.il/life-sciences/bacterial-immune-systems-take-stage

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