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真核生物轉(zhuǎn)錄調(diào)控過程是大量的順式調(diào)控元件與反式作用因子相互作用的結(jié)果，具有調(diào)控功能的順反元件通過結(jié)合染色質(zhì)開放區(qū)域參與到真核生物轉(zhuǎn)錄調(diào)控的過程中以控制轉(zhuǎn)錄活性。目前，關(guān)于調(diào)控元件的遺傳變異對免疫反應(yīng)影響的相關(guān)研究有限，想要確定免疫應(yīng)答中的調(diào)控元件遺傳效應(yīng)，或許要將所有基因檢測一遍，這無異于大海撈針。

近日，Wellcome Sanger研究所的研究人員利用人類誘導多能干細胞（iPSC）產(chǎn)生的免疫細胞模擬人體的免疫反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)當免疫細胞處于特定狀態(tài)（例如激活時）時，由于調(diào)控元件遺傳變異引起的免疫應(yīng)答會在特定的實驗階段顯現(xiàn)出來。

該研究結(jié)果以《Shared genetic effects on chromatin and gene expression indicate a role for enhancer priming in immune response》為題發(fā)表在1月29日的《Nature Genetics》上。

通過對基因的動態(tài)監(jiān)測，研究人員只看到了調(diào)控元件遺傳變異效應(yīng)的殘留痕跡，而通過查看基因的調(diào)控區(qū)域，他們確定了這些遺傳變異對免疫反應(yīng)的真實影響，該方法有利于人們更好地了解調(diào)控元件遺傳變異的運行機理，從而為免疫系統(tǒng)疾病提供更精確的靶向治療。

研究人員發(fā)現(xiàn)人體免疫細胞中的調(diào)控元件遺傳變異對沙門氏菌等病原體引起的免疫反應(yīng)的影響具有條件特異性，這種遺傳變異效應(yīng)只在感染的某些階段才可見。

因此，如果科學家們沒有對基因控制區(qū)和免疫細胞感染時各個階段的調(diào)控元件進行研究，那么研究結(jié)果就可能忽略這些遺傳變異對免疫紊亂的影響。

研究人員利用iPSC產(chǎn)生的細胞來研究免疫應(yīng)答中的調(diào)控元件遺傳效應(yīng)，發(fā)現(xiàn)控制染色質(zhì)可及性和基因表達的增強子可以增強免疫應(yīng)答。該研究結(jié)果對預(yù)先存在的染色質(zhì)分子開關(guān)的遺傳效應(yīng)在免疫激活過程中的作用進行說明，并強調(diào)這些隱藏的遺傳效應(yīng)與免疫系統(tǒng)變異相關(guān)性。

增強劑引發(fā)巨噬細胞的免疫反應(yīng)

研究人員在體外將iPSC分化為巨噬細胞，讓這些細胞處于未受刺激、用信號分子干擾素-γ刺激18小時后、沙門氏菌感染5小時后，干擾素-γ刺激后再用沙門氏菌感染的這四種狀態(tài)中，他們發(fā)現(xiàn)，干擾素-γ刺激后受沙門氏菌感染的免疫細胞已經(jīng)準備對沙門氏菌發(fā)動免疫反應(yīng)，而其他狀態(tài)下的巨噬細胞則沒有出現(xiàn)此類跡象。這表明遺傳變異在免疫細胞的準備階段產(chǎn)生了影響。實驗中這種效應(yīng)是由增強劑引發(fā)，這可能導致與免疫紊亂相關(guān)的炎癥反應(yīng)。

巨噬細胞免疫應(yīng)答過程中增強子的作用

文章的的另一作者Gordon Dougan博士說：“這項成果為疾病的感染機制研究提供了新的見解。如果調(diào)控元件遺傳變異與疾病感染有關(guān)，那么就能在感染的過程中看到變異調(diào)控元件的影響。這將對疾病的治療提供有效的幫助?！?/p>

前Wellcome Sanger研究所、愛沙尼亞塔爾圖大學的Kaur Alasoo博士補充到：“之所以使用干細胞而不是預(yù)存的的血細胞，是由于干細胞的靈活性有助于我們對其進行不同水平的刺激，從而達到不同的效果。我們不僅對感染的每一個階段都表達的基因進行了分析，還觀測到增強子的活性，這使我們發(fā)現(xiàn)了遺傳變異對免疫應(yīng)答的隱藏效應(yīng)?！?/p>

這項研究結(jié)果說明了預(yù)先存在的染色質(zhì)和調(diào)控元件的遺傳效應(yīng)如何在免疫激活過程中表達，并且強調(diào)了這些隱藏的遺傳效應(yīng)在破譯疾病相關(guān)變異體的研究中的重要性。研究人員相信這個系統(tǒng)可在細胞狀態(tài)下的研究基因-環(huán)境相互作用的工作中發(fā)揮重要作用。此外，因為iPSC易于工程化，所以科學家們還可以在完全相同的細胞中直接測試因果變體的身份及其下游結(jié)果。

來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學 

參考資料：

1.Shared genetic effects on chromatin and gene expression indicate a role for enhancer priming in immune response

2.Study Suggests Molecular Switches, Plus Genes, Shape Role of Genetic Variation in Disease Risk

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