本文來(lái)源奇點(diǎn)（公眾號(hào)：geekheal_com）
剛剛過去的元旦小假期，除了像奇點(diǎn)糕這樣躺過去的以外，應(yīng)該還有更多人沉“醉”于久別重逢的歡樂中吧。自古以來(lái)酒就是助興佳物，High起來(lái)難免要喝上一杯。
酒這個(gè)東西，當(dāng)水喝肯定是對(duì)身體不好的，有研究表明，酒精攝入與7種癌癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)升高有關(guān)，其中包括了食管癌、肝癌等中國(guó)高發(fā)癌癥[1]。但是相對(duì)的，也有一些指南告訴我們，小酌無(wú)妨，每天一杯紅酒甚至還很健康。
然而，真的是這樣嗎？半年前，《BMJ》曾發(fā)布一項(xiàng)隊(duì)列研究，認(rèn)為“適度”飲酒也會(huì)對(duì)認(rèn)知功能造成損傷[2]。而昨天《自然》雜志上發(fā)表的最新研究告訴我們，雖然脫離劑量談毒性是耍流氓，但在喝酒這件事上真的沒商量。最好一！口！也！別！喝！
有著“諾貝爾獎(jiǎng)孵化器”之稱的劍橋分子生物學(xué)研究所MRC實(shí)驗(yàn)室，這次把目光放在了酒精（乙醇）及其體內(nèi)代謝產(chǎn)物乙醛身上。這項(xiàng)讓酒鬼瑟瑟發(fā)抖的研究告訴我們，乙醛會(huì)導(dǎo)致DNA雙鏈斷裂，導(dǎo)致染色體重排，并永久地改變DNA序列[3]。
縱然有乙醛脫氫酶（ALDH2）和DNA損傷修復(fù)機(jī)制這兩大護(hù)法保駕護(hù)航，且不說(shuō)DNA修復(fù)也有出錯(cuò)的時(shí)候，ALDH2突變可是一種超級(jí)常見的突變（是的大家應(yīng)該都有那么一兩個(gè)喝酒臉紅的朋友）！喝酒導(dǎo)致的這種突變積累起來(lái)，不僅會(huì)提高癌癥的風(fēng)險(xiǎn)，更會(huì)導(dǎo)致造血干細(xì)胞的功能喪失，與一系列血液疾病有關(guān)！
其實(shí)喝酒傷身這事真的挺老生常談的了，喝酒大部分的毒害都來(lái)自于乙醇在體內(nèi)的氧化產(chǎn)物——乙醛。乙醛是個(gè)堅(jiān)決的搗蛋分子，見到DNA就要沖上去破壞一下[4]。不過上帝如此寵幸人類，自然也給我們準(zhǔn)備了后路。人體內(nèi)，就有那么兩道針對(duì)乙醛的防線。
第一道，就是我們都特別熟悉的乙醛脫氫酶（ALDH2）。這種酶能夠?qū)⒁胰┓纸獬蔁o(wú)毒害的乙酸鹽，作為細(xì)胞的能量來(lái)源之一代謝掉，這也是酒的熱量所在。不過ALDH2是個(gè)不太乖的基因，攜帶ALDH2功能缺失突變的人非常常見，全世界大約有5.4億，而且大多是東南亞人[5]。在中國(guó)、日本、韓國(guó)等東亞國(guó)家，ALDH2突變攜帶者能夠占到總?cè)丝诘?6%。
不過這些有這ALDH2突變的人，也不過就是一喝酒就臉紅，危害似乎并沒有特別明顯。這就要靠第二道防線，FANCD2蛋白帶來(lái)的保護(hù)效果了。FANCD2是一種DNA交聯(lián)修復(fù)蛋白，在DNA受到損傷時(shí)，經(jīng)過它的“手”，通過同源重組（HDR）和非同源性末端結(jié)合（NHEJ）把DNA修正到正常狀態(tài)。FANCD2是個(gè)非常重要的基因，它的缺失會(huì)導(dǎo)致染色體不穩(wěn)定、很容易斷裂，DNA修復(fù)也會(huì)出問題。
喝得我都紅了……
這兩道防線的配合真的是太重要了。本項(xiàng)研究的通訊作者Katen Patel教授在此前的研究中證實(shí)，同時(shí)敲除ALDH2和FANCD2，在給小鼠喂酒的情況下，DNA修復(fù)能力和對(duì)乙醛的抵抗力都降為了正常的1/600；就算不喝酒，小鼠也很容易產(chǎn)生癌癥和造血功能障礙，甚至白血病[6]。
這也難怪了，只要我們活著，血細(xì)胞就在不斷地更新傳代，突變積累也就更快，肯定更早暴露問題。在這種情況下，不管是人還是小鼠，造血干細(xì)胞也更容易凋亡，有時(shí)候甚至?xí)?dǎo)致骨髓的耗竭[7,8]。
為了證實(shí)這一點(diǎn)，研究者搞了一批基因缺陷小鼠，給它們注射了酒精，并對(duì)骨髓細(xì)胞進(jìn)行檢測(cè)。事實(shí)正如所料，不管是缺ALDH2還是FANCD2，又或者兩個(gè)都缺，DNA的不穩(wěn)定性都大大上升，姐妹染色單體交換（SCEs）次數(shù)上升。給了酒精之后，SCEs更是暴漲4倍以上。
可見暴露于酒精（Ethanol）之后，姐妹染色單體交換大增
當(dāng)染色體產(chǎn)生畸變，細(xì)胞內(nèi)就很容易出現(xiàn)一種名為微核（MCN）的結(jié)構(gòu)。穩(wěn)妥起見，研究者對(duì)有微核的細(xì)胞數(shù)量也進(jìn)行了檢測(cè)。結(jié)果簡(jiǎn)直了，酒精讓ALDH2缺失小鼠微核細(xì)胞數(shù)漲了2.9倍，兩種基因都缺失的小鼠則漲了9.5倍！更別說(shuō)很多染色體連形態(tài)都不正常了。
左：有微核存在的紅細(xì)胞比例
右：染色體異常細(xì)胞比例
小鼠的異常染色體形態(tài)
實(shí)際利用一種移植的方法[9]來(lái)測(cè)試細(xì)胞功能，研究者發(fā)現(xiàn)經(jīng)過酒精洗禮的小鼠造血干細(xì)胞功能有了明顯的下降，重構(gòu)造血系統(tǒng)成功率顯著下降。這種功能的“退化”和衰老造血干細(xì)胞很相似，畢竟都是由突變積累造成的嘛。
左：?jiǎn)未我浦惨粋€(gè)造血干細(xì)胞
右：?jiǎn)未我浦参鍌€(gè)造血干細(xì)胞
要?jiǎng)澲攸c(diǎn)的是，受傷的可是造血干細(xì)胞，這意味著這些異常突變會(huì)傳遞給下一代細(xì)胞，下下一代，再下一代……對(duì)生物體來(lái)說(shuō)，簡(jiǎn)直是雪崩式的災(zāi)難。
好吧，沒有下一代了，這些可憐的小鼠很快就因?yàn)楣撬韬慕叨廊チ?。?jīng)過進(jìn)一步研究，研究者發(fā)現(xiàn)骨髓耗竭竟然是p53干的。萬(wàn)萬(wàn)沒想到在這里還能遇見老朋友啊~作為細(xì)胞衛(wèi)士，p53真夠盡忠職守，當(dāng)細(xì)胞DNA損傷到了一定程度，它就會(huì)指引細(xì)胞趕緊自殺。一個(gè)兩個(gè)自殺可以，在實(shí)驗(yàn)中的這種情況下，那就是集體自殺了。
當(dāng)研究者再次敲掉小鼠的p53（啊這個(gè)小鼠已經(jīng)沒有3個(gè)基因了好可憐），造血干細(xì)胞的大部隊(duì)被保留下來(lái)，對(duì)酒精的耐性也提高了。不過啊，咱們也不能為了喝酒就敲個(gè)基因?qū)Σ粚?duì)（還是這么重要的p53）。況且酒精導(dǎo)致的基因突變依舊在呢。
有的讀者可能要說(shuō)了，我沒這倆突變啊，是不是不耽誤喝啊？
對(duì)此，Patel教授表示：“不能有效地清理酒精代謝物會(huì)導(dǎo)致更高的酒精相關(guān)DNA損傷風(fēng)險(xiǎn)，因此也會(huì)導(dǎo)致某些癌癥。但最重要的是，要記住，酒精清除和DNA修復(fù)系統(tǒng)并不完美，酒精仍然可以以不同的方式導(dǎo)致癌癥，甚至在防御機(jī)制完好的人群中也是如此?！盵10]
此前，美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)曾建議女性每天最多喝一杯酒，男性最多喝兩杯。這項(xiàng)研究一出，恐怕也沒什么“安全門檻”了，趕緊忌了吧。
編輯神叨叨
不過嘛，道理大家都懂，該喝還是喝……
只能說(shuō)盡量少喝一點(diǎn)吧。
參考資料：
[1]https://www.cancer.org/cancer/cancer-causes/diet-physical-activity/alcohol-use-and-cancer.html
[2]http://www.bmj.com/content/357/bmj.j2353
[3]https://www.nature.com/articles/nature25154
[4]Wang, M. et al. Identifcation of DNA adducts of acetaldehyde. Chem. Res.Toxicol. 13, 1149–1157 (2000).
[5]Lai, C. L. et al. Dominance of the inactive Asian variant over activity and protein contents of mitochondrial aldehyde dehydrogenase 2 in human liver. Alcohol.Clin. Exp. Res. 38, 44–50 (2014).
[6]Langevin, F., Crossan, G. P., Rosado, I. V., Arends, M. J. & Patel, K. J. Fancd2 counteracts the toxic e?ects of naturally produced aldehydes in mice. Nature 475, 53–58 (2011)
[7]Nijnik, A. et al. DNA repair is limiting for haematopoietic stem cells during ageing. Nature 447, 686–690 (2007).
[8]Rossi, D. J. et al. Defciencies in DNA damage repair limit the function of haematopoietic stem cells with age. Nature 447, 725–729 (2007)
[9] Osawa, M., Hanada, K., Hamada, H. & Nakauchi, H. Long-term lymphohematopoietic reconstitution by a single CD34-low/negative hematopoietic stem cell. Science 273, 242–245 (1996)
[10]https://www.sciencedaily.com/releases/2018/01/180103132629.htm
