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乳腺癌是最常見的癌癥之一，它是女性中發(fā)病率最高的惡性腫瘤。在全球范圍內(nèi)每年都有100多萬名新診斷的患者。大約10%左右的乳腺癌患者具有明顯的遺傳特征，其中最著名的例子就是BRCA1和BRCA2這兩個(gè)基因的突變——攜帶者患乳腺癌的概率高出正常人群數(shù)倍之多。

BRCA1和BRCA2都是抑癌基因，它們編碼的蛋白質(zhì)參與細(xì)胞內(nèi)一個(gè)非常重要的DNA修復(fù)機(jī)制，稱之為同源重組修復(fù)。BRCA突變攜帶者細(xì)胞內(nèi)的這一DNA修復(fù)機(jī)制存在缺陷，使得細(xì)胞內(nèi)更容易富集其它基因突變，從而導(dǎo)致細(xì)胞癌變的風(fēng)險(xiǎn)顯著上升。在BRCA突變的細(xì)胞內(nèi)，DNA修復(fù)機(jī)制的缺失使得該細(xì)胞的基因組出現(xiàn)一些特定的突變，科學(xué)家們把這些細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)的突變特征稱之為“3號(hào)特征”。當(dāng)一個(gè)細(xì)胞的基因組呈現(xiàn)出3號(hào)特征時(shí)，這就意味著其內(nèi)部BRCA蛋白參與的DNA修復(fù)機(jī)制出現(xiàn)了缺陷。

不過，研究人員也發(fā)現(xiàn)，一些乳腺癌患者體內(nèi)的癌細(xì)胞基因組也呈現(xiàn)出3號(hào)特征，但是她們并不攜帶BRCA基因突變。那么，是否還有其它的基因也能導(dǎo)致3號(hào)特征呢？為了回答這個(gè)問題，來自加拿大McGill大學(xué)的科研人員分析了將近1000名乳腺癌患者的樣本，并發(fā)現(xiàn)了能導(dǎo)致3號(hào)特征的新基因突變，這項(xiàng)研究發(fā)表在了《自然》雜志子刊《Nature Genetics》上。

▲多個(gè)基因突變會(huì)導(dǎo)致“3號(hào)特征”（圖片來源：《Nature Genetics》）

研究人員發(fā)現(xiàn)，絕大部分?jǐn)y帶BRCA1或BRCA2突變的乳腺腫瘤，無論突變是遺傳的還是后天獲得的，都呈現(xiàn)出3號(hào)特征，也就是說BRCA突變確實(shí)能導(dǎo)致3號(hào)特征的出現(xiàn)。他們還發(fā)現(xiàn)，不是所有的BRCA1或BRCA2的基因突變都會(huì)引起細(xì)胞癌變。有些突變基本是無害的，不過導(dǎo)致這一現(xiàn)象的原因還需要進(jìn)一步的研究。

與BRCA功能密切相關(guān)的另一個(gè)基因PALB2的突變，也能夠?qū)е?號(hào)特征的出現(xiàn)。另兩個(gè)增加乳腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)的基因突變，ATM和CHEK2不會(huì)導(dǎo)致3號(hào)特征。這兩個(gè)基因與DNA損傷的信號(hào)傳導(dǎo)有關(guān)，與BRCA的修復(fù)功能沒有直接聯(lián)系。

▲本研究找到的新機(jī)制（圖片來源：Broad Institute）

研究中更有意思的一個(gè)發(fā)現(xiàn)是，不光是基因突變，BRCA1/2基因的表觀遺傳變化也會(huì)導(dǎo)致3號(hào)特征的出現(xiàn)。BRCA1/2基因啟動(dòng)子區(qū)域的甲基化會(huì)導(dǎo)致基因表達(dá)量下降，同樣能夠?qū)е录?xì)胞內(nèi)的DNA同源重組修復(fù)出現(xiàn)缺陷，使細(xì)胞呈現(xiàn)3號(hào)特征。此外，另一個(gè)與BRCA功能相關(guān)的基因RAD51C的表觀遺傳變化也會(huì)導(dǎo)致3號(hào)特征的出現(xiàn)。在這項(xiàng)研究中，因表觀遺傳變化而出現(xiàn)的3號(hào)特征在非洲裔美國(guó)人中更為常見。

研究人員希望，他們的這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)能夠幫助帶有3號(hào)特征的乳腺癌患者尋找精準(zhǔn)醫(yī)療方案，潛在的個(gè)性化治療方案不是針對(duì)某個(gè)基因突變，而是針對(duì)癌細(xì)胞基因組的某種特征。此外，研究中發(fā)現(xiàn)的基因突變和表觀遺傳變化還有望為帶有3號(hào)特征的乳腺癌帶來新的藥物靶點(diǎn)。

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來源：新浪