Nature：鑒定出癌癥免疫療法的必需基因
圖片來(lái)自Jonathan Bailey, National Human Genome Research Institute
在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生研究院（NIH）、喬治城大學(xué)醫(yī)學(xué)院、紐約大學(xué)、紐約基因組中心、賓夕法尼亞大學(xué)、布羅德研究所和麻省理工學(xué)院的研究人員鑒定出癌癥免疫療法發(fā)揮作用所必需的基因，這解決了為何一些腫瘤不對(duì)免疫療法作出反應(yīng)，或者初始時(shí)作出反應(yīng)但隨著腫瘤細(xì)胞對(duì)免疫療法產(chǎn)生抵抗力后不再作出反應(yīng)的問(wèn)題。相關(guān)研究結(jié)果于2017年8月7日在線(xiàn)發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Identification of essential genes for cancer immunotherapy”。
論文通信作者、NIH癌癥研究中心高級(jí)研究員Nicholas Restifo博士說(shuō)，“很多人對(duì)癌癥免疫療法很感興趣，特別是對(duì)轉(zhuǎn)移性癌癥患者而言。對(duì)免疫療法作出反應(yīng)是非常美妙的，但是理解為何一些患者不作出反應(yīng)將有助我們?yōu)楦嗷颊吒倪M(jìn)治療?！?/span>
癌癥免疫療法依賴(lài)于T細(xì)胞來(lái)摧毀腫瘤。Restifo博士和他的同事們之前已證實(shí)灌注大量的T細(xì)胞能夠觸發(fā)患者中的癌癥完全消退。他們和其他人已也證實(shí)T細(xì)胞能夠直接識(shí)別和殺死腫瘤細(xì)胞。 然而，一些腫瘤細(xì)胞能夠抵抗T細(xì)胞發(fā)起的攻擊。為了研究這種抵抗產(chǎn)生的基礎(chǔ)，這些研究人員試圖鑒定出癌細(xì)胞中的哪些基因是它們被T細(xì)胞殺死所必需的。
通過(guò)研究一種黑色素瘤細(xì)胞系，這些研究人員利用一種被稱(chēng)作CRISPR的基因編輯技術(shù)敲除癌細(xì)胞中的單個(gè)基因。通過(guò)敲除人基因組中的每個(gè)已知的蛋白編碼基因，隨后測(cè)試這些經(jīng)過(guò)基因修飾的黑色素瘤細(xì)胞對(duì)T細(xì)胞作出反應(yīng)的能力，他們發(fā)現(xiàn)100多個(gè)基因可能在促進(jìn)T細(xì)胞摧毀腫瘤中發(fā)揮著作用。
一旦這些研究人員鑒定出這些“候選”基因，他們便尋找進(jìn)一步的證據(jù)來(lái)證實(shí)這些基因在癌細(xì)胞對(duì)T細(xì)胞介導(dǎo)的殺傷比較敏感中發(fā)揮著作用。為此，他們?cè)趤?lái)自癌癥基因組圖譜（The Cancer Genome Atlas）的11000多種患者腫瘤中，研究了“細(xì)胞殺傷活性（cytolytic activity）”方面的數(shù)據(jù)，或者表明癌細(xì)胞對(duì)T細(xì)胞作出反應(yīng)的遺傳圖譜。他們發(fā)現(xiàn)在CRISPR篩選中鑒定出的多個(gè)基因是腫瘤細(xì)胞對(duì)T細(xì)胞作出反應(yīng)所必需的，這是因?yàn)樗鼈兇_實(shí)與患者腫瘤樣品中的腫瘤細(xì)胞殺傷活性相關(guān)聯(lián)。
其中的一個(gè)基因是APLNR。這個(gè)基因編碼一種被稱(chēng)作apelin受體的蛋白。盡管人們已猜測(cè)它促進(jìn)一些癌癥產(chǎn)生，但是這是首次表明它在癌癥對(duì)T細(xì)胞作出的反應(yīng)中發(fā)揮作用。進(jìn)一步對(duì)來(lái)自免疫療法抵抗性的患者的腫瘤開(kāi)展的研究表明apelin是手提在一些腫瘤中是沒(méi)有功能性的，這表明缺乏這種蛋白可能限制腫瘤對(duì)免疫療法作出的反應(yīng)。
論文第一作者Shashank Patel博士說(shuō)，這些結(jié)果表明“比我們起初預(yù)計(jì)的更多的基因在指示癌癥免疫療法是否取得成功中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用?！?/span>
這些研究人員寫(xiě)道，這個(gè)基因列表可能作為研究腫瘤對(duì)基于T細(xì)胞的癌癥療法產(chǎn)生抵抗力的藍(lán)圖。Restifo注意到，如果這組基因在臨床試驗(yàn)中得到驗(yàn)證，那么這些數(shù)據(jù)可能最終為病人開(kāi)發(fā)出更多的有效的療法。
他說(shuō)，“如果我們能夠真正地理解腫瘤對(duì)免疫療法產(chǎn)生抵抗力的機(jī)制，那么我們可能能夠開(kāi)發(fā)新的療法。事實(shí)上，在未來(lái)，這種知識(shí)可能加快一類(lèi)新的藥物，這些藥物能夠克服腫瘤的這些逃避機(jī)制，從而有助患者經(jīng)歷完全緩解。”
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